本文作者：米雪，RD & Michael Xie
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一项高质量的研究（超过30次引用，8千次下载和10万阅读）证明了严格的低碳水生酮饮食可以用于治疗严重的精神疾病，包括抑郁症、躁郁症和分裂情感障碍。这项研究是近年来在生酮（KD）干预精神疾病治疗领域中较为知名的研究之一，为该应用提供了一次深刻的实证支持。同时附上该研究所使用的生酮食谱（更新于2024.3）
这项研究发表于2022年6月在《精神病学前沿》期刊（Frontiers in Psychiatry）上发表，作者是四位知名的研究人员，来自法规图卢兹大学医学院，美国杜克大学医学院，美国密歇根大学护理学院等。在这项研究中，31名患有严重、持续精神疾病的住院患者接受了生酮饮食治疗，每天最多摄入20克碳水化合物。试验中除3位患者中途退出外，其余28位参与者（90%）完成了试验，结果显示所有完成了试验的患者（100%）的症状都取得了显著的改善，包括：
- 抑郁症症状改善：
根据汉密尔顿抑郁评定量表和蒙特利尔-阿斯伯格抑郁评定量表的评分，参与者的抑郁症状得到显著改善。汉密尔顿抑郁评定量表评分从25.4（标准差为6.3）降至7.7（标准差为4.2），P < 0.001；蒙特利尔-阿斯伯格抑郁评定量表评分从29.6（标准差为7.8）降至10.1（标准差为6.5），P < 0.001。
- 精神病症状改善：
对于患有分裂情感障碍的10名患者，他们的阳性和阴性综合症状评定量表（PANSS）评分也得到显著改善。PANSS评分从91.4（标准差为15.3）降至49.3（标准差为6.9），P < 0.001。
- 代谢健康指标改善：
除了精神症状的改善外，患者的代谢健康指标也有所提升。体重、血压、血糖和甘油三酯等指标均呈现显著改善，为他们的整体健康状况带来积极影响。
这些结果表明，在生酮饮食的辅助下，患者的抑郁症状、精神病症状和代谢健康指标均取得了显著的改善，为治疗难治性精神疾病提供了新的治疗途径和希望。
患者情况的介绍
在 31 名患者中，22 名患者自愿入院，其明确目的是在监测环境下启动 KD。 其余 9 名患者最初接受常规护理，但后来因非饮食干预措施无效而同意接受 KD。 所有 31 人在开始 KD 时都在服用精神药物。
除了作为其治疗计划基石的 KD 方案外，参与者还接受了该病房所有患者可享受的常规护理。 医院工作人员包括8名精神科医生、3名心理学家、2名全科医生、2名社会工作者、一名职业治疗师、一名运动教练和一名营养师。 该机构通常治疗的疾病包括情绪障碍、精神分裂症、药物滥用障碍和饮食失调。 参与者每周在住院部住院 6 天，但可以在周末自由出院，最多连续 36 小时。
验证中的KD是怎样实施的？
所采用的 KD 方案改编自韦斯特曼博士在杜克大学临床试验中使用的方案：生酮饮食方案和膳食计划。 简而言之，碳水化合物的摄入量被限制为每天最多 20 克（约占每日卡路里的 5%），仅来自蔬菜、坚果、柠檬汁和少量黑巧克力。 蛋白质占每日卡路里的 15-20%，来源于肉类、海鲜、家禽、乳制品、鸡蛋和坚果。 脂肪占饮食的 75-80%； 允许添加的脂肪有橄榄油、椰子油、黄油、蛋黄酱和酸奶油。
每天为参与者提供 3 份符合方案的膳食（由医院营养师准备，以确保足够的蛋白质和热量），每天 1 个符合方案的零食盒（由 Danan 博士（第一作者）配制，由参与者购买，并由 Dr. Danan 每天分发），以及要始终遵守的批准食品清单。 参与者还每天补充一次鱼油（250毫克：18％EPA，12％DHA），氧化镁（300毫克），铜（1毫克），维生素B1（1.1毫克），维生素B5（6毫克）， 维生素 B6（3.4 毫克）、维生素 B12（2.5 毫克）和维生素 C（330 毫克）。
研究的结果
- 患者特征
31 名患者中的 3 名 (10%) 无法跟踪 KD 超过 14 天，并因缺乏结果数据而被排除在最终分析之外； 因此，该病例系列由 28 名住院成人组成 [平均 (SD) 年龄，50 (11.3) 岁，范围 27-73 岁； 71% 女性]。 平均 (SD) 住院时间为 85.4 (76.8) 天（范围 16–270 天），平均 (SD) KD 持续时间为 59.1 (49.6) 天（范围 15–248 天）。
- 饮食坚持情况
关于上述 3 名被排除的患者：1 名因厌恶膳食脂肪而停止 KD，1 名因缺乏家庭和经济支持而停止，1 名因经济困难、厌恶膳食脂肪以及不喜欢该计划的限制性而停止 KD。
在纳入的 28 名遵循饮食超过 2 周的患者中，在干预期间进行了一次尿酮测量，28 名患者中有 18 名（64%）呈阳性。 11 名患者 (39%) 的饮食依从性被评为优秀，12 名患者 (43%) 的饮食依从性良好，5 名患者 (18%) 的饮食依从性一般。
- 心理健康指标的变化
表 1 列出了下文描述的心理健康指标的变化。在干预期间（通常在开始 KD 后 3 周或更短的时间内），所有 28 名患者 (100%) 的情绪和精神病症状均出现明显改善。
- 精神分裂症症状
KD 干预后，所有 10 名 (100%) 初步诊断为分裂情感性障碍的患者 PANSS 评分均有所改善，平均 (SD) PANSS 评分从 91.4 (15.3) 下降至 49.3 (6.9)，P < 0.001，Cohen’s d = 3.5。 PANSS 评分降低 16.5 分或更多被认为是最小的临床重要差异 (31)，并且在 10/10 (100%) 的患者中实现了这一降低。
- 抑郁症状
28 名患者中的 23 名接受了 HAM-D，其中包括所有 18 名初步诊断为非精神病的患者。 KD 干预后，所有 23 名患者 (100%) 的 HAM-D 评分均有所改善，平均 (SD) HAM-D 评分从 25.4 (6.3) 下降至 7.7 (4.2)，P < 0.001，Cohen’s d = 3.1 。 MADRS 接受了 28 名患者中的 21 名，其中包括所有 18 名初步诊断为非精神病的患者。 KD 干预后，所有 21 名患者 (100%) 的 MADRS 评分均有所改善，平均 (SD) MADRS 评分从 29.6 (7.8) 下降至 10.1 (6.5)，P < 0.001，Cohen’s d = 3.6。
HAM-D 评分降低 4 分或以上被认为是临床上最小的重要差异，所有接受 HAM-D 评分评估的 22 名患者均实现了这一评分，无论诊断如何。 21/22 名患者 (95%) 获得了 7 分或更多分的减少，这被认为具有重大临床意义 (32)。
MADRS 降低至少 6 分被认为是最小的临床重要差异，所有接受 MADRS 评分评估的 21 名患者 (100%) 均实现了这一点，无论诊断如何。
- CGI-S
使用 CGI-S 对 28 名患者中的 27 名进行了疾病严重程度评估。 KD 干预后，平均 (SD) CGI-S 从 4.9 (1.2) 改善至 2.0 (1.1)，Cohen d = 3.8。 由于这一变化违反了正态性假设，我们进行了 Wilcoxon 符号秩检验，结果表明该变化具有统计学显着差异，Z = −4.65，P < 0.001（见图 1），28 名患者中有 12 名 (43%) 达到临床缓解。 CGI-S 减少 1 分被认为是最小的临床重要差异 (33)。 无论诊断如何，所有患者的 CGI-S 评分均降低至少 2 分（Cohen’s d = 3.8）。
- 药物变化
干预前，每位患者服用精神药物的平均 (SD) 数量为 5.3 (2.0)，其中 28 名患者中有 25 名 (89%) 至少服用一种抗精神病药物。 到干预结束时，28 名患者中有 18 名 (64%) 减少了精神药物的数量和/或剂量（见图 2）。 在同时服用非精神药物的 7 名患者中，7 名患者中有 5 名 (71%) 减少了这些药物的数量和/或剂量。 减少和/或停用的躯体药物包括胰岛素、二甲双胍、阿托伐他汀、格列齐特和替格瑞洛。
- 代谢健康措施
代谢健康指标详见表 2（链接）。干预前，平均 (SD) 体重为 198.5 (42.1) 磅（范围 145.7–310.9 磅），平均 (SD) BMI 为 31.9 (6.7) kg/m2（范围 23.0） –51.2 千克/平方米）。 3/28 (10.7%) 患者的初始 BMI 处于正常范围 (18.5–24.9 kg/m2)，7/28 (25.0%) 患者的初始 BMI 处于超重范围 (25.0–29.9 kg/m2)， 18/28 (64.3%) 患者的肥胖范围 (≥30.0 kg/m2)。 干预结束时，除一名患者（28 名患者中的 27 名；96.4%）外，所有患者的体重均有所减轻。 值得注意的是，服用抗精神病药物的 25 名患者中有 24 名 (96%) 体重减轻，而这 25 名患者中有 12 名 (48%) 实现了临床显著的体重减轻[定义为体重减轻≥5% (34)]。 总体而言，体重变化[平均值（SD），−10.8（−7.1）磅]； 和 BMI 变化 [平均值 (SD)，-1.7 (1.2) kg/m2] 均显着 (P < 0.001)，空腹血糖、糖化血红蛋白、收缩压和舒张压以及 γ-谷氨酰转移酶的降低也是如此。 谷氨酰胺转氨酶）。 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、总胆固醇和甘油三酯 (TG) 总体也显着降低。 在 28 名最初符合高甘油三酯血症标准 (TG > 150 mg/dl) 的患者中，有 14 名 (50%) 患者的血糖明显降低 100 mg/dl 或更多，其中 7 名 (50%) 患者的血糖明显下降，其中 5 名患者 (36%) 干预后不再符合高甘油三酯血症的标准。 还测量了 C 反应蛋白水平，但由于多次感染，该值被认为不可靠。
- 生酮饮食耐受性
大多数患者最初经历了早期酮适应期间常见的一种或多种症状（35），例如头痛、失眠、烦躁、兴奋、头晕和对碳水化合物的渴望。 这些症状很轻微，不需要特殊的医疗或精神治疗，并且会在两周或更短的时间内得到解决。 在这个初始过渡期之后，所有患者对生酮饮食的精神耐受性良好，31 名患者中的 27 名 (87%) 没有出现任何躯体副作用。 2 名（排除）患者提到脂肪不耐受，2 名（包括）患者出现腹泻和/或呕吐，但在 4 周内得到缓解。 第五名患者在干预的第 5 周出现胃肠炎，并停止了饮食，但后来恢复了生酮饮食，没有出现不良反应，这表明胃肠炎不太可能与生酮饮食有关。
- 住院后饮食依从性
在出院后的几个月里，28 名患者中的 13 名 (46%) 报告在家中对 KD 的依从性良好，5 名 (18%) 报告部分依从，6 名 (21%) 停止饮食，1 名停止后恢复， 3 例失访。 那些选择在出院后继续进行 KD 的人这样做是为了维持或改善住院期间经历的精神和代谢益处。 停止的原因包括成本、准备膳食困难、限制性和积极性低。
研究的意义
这项研究对精神健康领域和全球范围具有重要意义，主要体现在以下几个方面：
1. 探索新的治疗途径：
生酮饮食作为一种新颖的治疗方法，为难治性精神疾病患者提供了另一种选择。通过这项研究的结果，生酮饮食展现出在改善抑郁症状、精神病症状和代谢健康方面的潜在益处，为精神健康领域带来了新的治疗思路。
2. 提高治疗效果：
研究结果显示，生酮饮食在患者中表现出显著的临床改善，这为精神疾病患者提供了一种可能有效的治疗选择。这有助于提高患者的生活质量，减轻他们的痛苦和症状。
3. 促进全球范围内的精神健康关注：
随着精神健康问题在全球范围内的日益突出，寻找有效的治疗方法变得尤为重要。生酮饮食作为一种潜在的治疗选择，可以吸引更多关注和研究投入，为全球范围内的精神健康问题提供新的思路和解决方案。
4. 推动个性化医疗发展：
生酮饮食的应用在精神健康领域展示了个性化医疗的潜力。不同患者对于不同治疗方法的反应可能存在差异，生酮饮食的成功应用为个性化医疗提供了一个范例，有助于更好地根据患者的个体特征和需求进行治疗选择。
总的来说，这项研究为生酮饮食在精神健康领域的应用提供了初步证据，为未来开展更多研究、推动临床实践提供了启示，有望为全球范围内的精神健康治疗带来新的希望和机遇。
局限性讨论
这项研究虽然取得了一些积极的结果，但也存在一些局限性：
1. 样本量较小：研究中仅有31名患者参与，且其中有三名患者由于无法坚持饮食而被排除在最终分析之外。样本量较小可能限制了研究的统计效力和泛化能力。
2. 缺乏对照组：这是一项回顾性分析研究，缺乏对照组进行比较。因此，无法排除其他因素或安慰剂效应对结果的影响，也无法确定生酮饮食对患者改善的确切贡献。
3. 缺乏长期随访：研究中的干预持续时间范围广泛，从6天到248天不等。缺乏长期随访数据限制了对生酮饮食长期效果和持续性改善的了解。
4. 治疗效果与特殊治疗环境相关：研究中的患者在特定的半控制临床环境中接受治疗，包括接受精神科医生的教育、监测和支持。这种特殊治疗环境可能影响了患者对生酮饮食的接受和遵循程度，因此结果可能无法推广到其他治疗环境中。
5. 潜在偏倚：由于这是一项回顾性分析研究，存在着潜在的信息偏倚和选择偏倚，可能影响结果的准确性和可靠性。
综上所述，尽管这项研究显示了生酮饮食在治疗难治性精神疾病中的潜在益处，但仍需更多大规模、随机对照的临床研究来验证这些发现，并更全面地评估生酮饮食在精神疾病治疗中的作用和局限性。
Ref:
Danan A, Westman EC, Saslow LR, Ede G. The Ketogenic Diet for Refractory Mental Illness: A Retrospective Analysis of 31 Inpatients. Front Psychiatry. 2022 Jul 6;13:951376. doi: 10.3389/fpsyt.2022.951376. PMID: 35873236; PMCID: PMC9299263.
* 论文的链接
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